Alfonso Signorini schloss sein Studium der mittelalterlichen und humanistischen Philologie an der Katholischen Universität Mailand mit einer Arbeit über Lorenzo Valla mit Auszeichnung ab. Gleichzeitig machte er seinen Abschluss in Klavier.

Er gab seine Lehrtätigkeit auf, um als Sonderkorrespondent für die Wochenzeitschrift CHI zu arbeiten, die er verließ, um sich einer Karriere als Fernsehautor zu widmen. Er ist einer der Autoren erfolgreicher Sendungen wie Novecento, moderiert von Pippo Baudo, und Chiambretti c'è, die er zusammen mit Piero Chiambretti, Irene Ghergo und Gianni Boncompagni kreiert hat.

Gleichzeitig gab er den Journalismus nicht auf: Fünf Jahre lang war er unter Carlo Rossella und Pietro Calabrese der führende Gesellschafts- und Lifestyle-Autor bei "Panorama".

Von Oktober 2006 bis September 2023 war er Redakteur der Wochenzeitschrift CHI. 

In den Jahren 2006 und 2007 war er Autor der Canale 5-Sendung Verissimo, die er zusammen mit Silvia Toffanin moderierte. 

Von Juni 2008 bis 2012 war er außerdem Redakteur von TV Sorrisi e Canzoni und einziger regelmäßiger Kommentator von Big Brother, das er seit 2020 moderiert. 

Er ist der Schöpfer und Moderator der Sendung Kalispera. Im Jahr 2019 ist er der neue Professor in Maria De Filippis Talentshow Amici.

Von 2007 bis 2016 moderierte er jeden Morgen die Radiosendung Alfonso Signorini Show auf RMC. 

Er ist Autor von erfolgreichen Bestsellern, die alle bei Mondadori erschienen sind, wie Troppo fiera, troppo fragile, Chanel, Marilyn, Amore folle amore, L'altra parte di me und Ciò che non muore mai. Il romanzo di Chopin. 

Im Juli 2017 inszenierte er beim Puccini-Festival in Torre del Lago erstmals die Oper Turandot, im selben Jahr Verdis Simon Boccanegra am Theater Tblisi und erneut Puccinis Turandot am Mariinsky-Theater in St. Petersburg. 2018 kehrte er für eine Wiederaufnahme von Turandot und La Bohème zum Puccini-Festival in Torre del Lago zurück. Im Mai 2023 inszenierte er Tosca am Teatro Verdi in Salerno und, immer noch im Zeichen Puccinis, eröffnete er im Januar 2024 die Opernsaison am Teatro Bellini in Catania mit Turandot.

In der Arena di Verona gab er sein Debüt mit Puccinis La Bohème für das 101. Festival 2024, ein besonderes Projekt der Fondazione Arena im Jahr des hundertjährigen Bestehens von Puccini.